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    Esses so coletivamente chamados de efetores alostricos "em outro stio" , pois sua interao com um stio na molcula da hemoglobina afeta a ligao do oxignio aos grupos heme em outras regies da molcula. As respostas enzimticas a esses fatores fornecem informaes valiosas acerca do funcionamento das enzimas nas clulas vivas i. Venda de Livros. Bioquímica ilustrada 4 ed. Uma liando a formao de uma estrutura compacta e globular. Doena da Doena da hemoblogina hemoglobina H de Bart com hidropisia A hemoglobina A, a principal hemoglobina de adultos, composta de clinicamente grave fetal geralmente fatal ao nascimento quatro cadeias polipeptdicas duas cadeias a e duas 13, a 2 p2 , unidas por interaes no covalentes Figura 3. Domnios H H O Os domnios so as unidades funcionais fundamentais com estrutura.

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    Depsitos dessas protenas com dobramentos inadequados esto associados a algumas doenas. Agregao espontnea para formar fibrllas A. Amilo idoses insolveis de folha p pregueada. O dobramento inadequado de protenas pode ocorrer espontaneamente ou ser causado por uma mutao em um determinado gene, o que pro- duz uma protena alterada. Alm disso, algumas protenas aparentemente normais, aps uma clivagem proteoltica anormal, podem assumir um es- tado conformacional especfico, que leva formao de longos feixes de protenas fibrilares, constitudos de folhas 13 pregueadas.

    Essas protenas agregam-se espontaneamente, e o acmulo desses agregados insolveis, Modelo de denominados amiloides, tem sido implicado em muitas doenas degene- fibrilas amiloides rativas - especialmente na doena de Alzheimer, uma doena neurode- generativa relacionada idade.

    O componente predominante da placa amiloide que se acumula na doena de Alzheimer um peptdeo formado por 40 a 42 resduos de aminocidos, denominado amiloide 13 Al3. Os mtodos de cristalografia de raios X e espectroscopia de infravermelho demonstram uma conformao caracterstica de folha 13 pregueada na for- ma de fibrilas no ramificadas. Esse peptdeo, quando agregado na confi- Fotomicrografia de placas amlloides gurao de folha 13 pregueada, neurotxico e constitui o principal evento em uma seco de patognico que leva ao prejuzo cognitivo caracterstico da doena.

    O pep- crtex temporal tdeo amiloide A13, depositado no crebro em decorrncia da doena de proveniente de um paciente com doena Alzheimer, derivado por clivagem proteoltica de uma protena maior, a de Alzheimer protena precursora amiloide - uma protena com um nico domnio trans- membrana, expressa na superfcie de clulas neurais e em outros teci- dos Figura 2. Os agregados contendo o peptdeo Al3 formam a placa Figura 2. A maioria dos casos de doena de Alzheimer no de origem tradas na doena de Alzheimer.

    Um segundo fator biolgico envolvido no desenvolvimento da doena de Alzheimer o acmulo de emaranhados neurofibrilares no interior de neurnios. Um componente-chave desse emaranhado de fibras uma forma anormal da protena tau t , que, na forma saudvel, auxilia na organizao da estrutura microtubular. A protena t defeituosa, entre- tanto, parece bloquear as aes da sua forma equivalente normal. Doena do pron A protena do pron PrP tem sido fortemente implicada como o agente cau- adquira a forma infecciosa.

    Ela altamente resis- tente degradao proteoltica e, na forma infecciosa, tende a formar agre- gados fibrilares insolveis, similares placa amiloide encontrada em outras doenas enceflicas. Prpsc infecciosa normal dos mamferos, na superfcie de neurnios e de clulas gliais.

    Dessa contm folhas p forma, a PrPc uma protena hospedeira. No foram encontradas diferenas estruturais primrias ou modificaes ps-traducionais entre as formas nor- mal e infecciosa da protena.

    A chave para se tornar uma protena infecciosa aparentemente reside em alteraes na conformao tridimensional da PrPc. Tem sido observado que diversas hlices a presentes na forma no infeccio- sa da PrPc so substitudas por folhas p na forma infecciosa Figura 2.

    O agente infeccioso , ento, Essas duas molculas se fJ dissociam, e convertem duas molculas adicionais de PrP no uma verso alterada da protena normal, agindo como "molde" ao faze r a protena normal assumir conformao patognica. As EETs so sempre fa- infecciosa na forma infecciosa. A singular estrutu- PrPc no infecciosa PrPc no infecciosa contm hlice a contm hlice a ra tridimensional da conformao nativa determinada por sua estrutura f ' primria, isto , a sua sequncia de aminocidos.

    As interaes entre as cadeias laterais dos aminocidos direcionam o dobramento da cadeia poli- peptdica para formar estruturas secundrias, tercirias e algumas vezes quaternrias, as quais cooperam para a estabilizao da conformao na- tiva da protena. Alm disso, as "chaperonas", um grupo especializado de protenas, so necessrias para a correta organizao de muitas espcies de protenas.

    A desnaturao proteica resulta no desdobramento e na de- sorganizao da estrutura proteica, sem que haja hidrlise das ligaes E'll 1sso resulta em um aumento peptdicas. A desnaturao pode ser reversvel ou, mais frequentemente, IE:ill exponencial da f orma infecciosa. Doenas podem ocorrer quando uma protena aparentemen- te normal adquire conformao citotxica, como no caso da doena de Alzheimer e das encefalopatias espongiformes transmissveis EETs , in- cluindo a doena de Creutzfeldt-Jakob.

    Na doena de Alzheimer, protenas Figura 2. Nas EETs, o agente infeccioso uma verso alterada da protena do pron normal, que age como "molde" por fazer a protena normal assumir conformao patognica.

    A ligao peptd ica tem carter de d upla-liga- A. Apresenta carter de dupla-ligao parcial. Ao contrrio de seus componentes - os grupos n-amino B. Est ionizada em pH fisiolgico. A ligao peptdica no c livada solventes orgnicos e altas concentraes de ureia.

    Geralmente est em configurao trans. Ocorre com maior frequncia na configurao eis. A hlice-a pode ser composta por mais de uma cadeia na, q ue proporciona uma toro. A estru- B. As folhas existem somente na forma antiparalela. As curvaturas 13 frequentemente contm prolina. Os domnios so elementos da estrutura terciria. Os domnios so um tipo de estrutura secundria. A hlice n estabilizada principalmente por ligaes de hidrognio E. O dobramento correto de uma protena guia- A.

    As protenas constitudas por uma cadeia polipeptdica do por interaes especficas entre as cadeias laterais dos resduos podem apresentar estrutura quaternria. Os dois res- B. A formao de uma ponte dissulfeto em uma protena duos de c istena q ue reagem para formar uma ponte dissulfeto po- requer que os dois resduos de cistena participantes dem estar distantes um do outro na estrutura primria ou mesmo estejam adjacentes entre si, na sequncia primria da em polipeptdeos separados , mas so aproximados pela organiza- o t rid imensional da cadeia polipeptdica.

    A desnaturao pode ser protena. A estrutura quaternria requer mais de uma cadeia C. A estabilidade da estrutura quaternria das protenas polipeptd ica. Essas cadeias encontram-se associadas por meio de se d principalmente como resultado das ligaes co- interaes no covalentes. A desnaturao proteica sempre resulta em perda irre- versvel das estruturas secundria e terciria.

    A informao necessria para o dobramento correto de uma protena est contida na sequncia especfica dos aminocidos ao longo da cadeia polipeptdica. A doena de Alzheimer est associada a lon- tamento. No das, encontrados no encfalo e em outros locais. A doena est re- lacionada com o processamento anormal de uma protena normal.

    O h histria familiar de demncia. Qual das seguintes alternativas melhor descreve no encfalo em decorrncia da doena de Alzheimer, derivada por a doena? Est associada com a protena amiloide - uma pro- clulas neurais e em outros tecidos.

    A maioria dos casos de doena tena anormal, com sequncia alterada de aminoci- de Alzheimer so espordicos, embora pelo menos 5 a 10 por cento dos. Doenas do Pron, como a doena B. Resulta do acmu lo de protenas desnaturadas que de Creutzfeldt-Jakob, so causadas pela forma infecciosa PrP 5c de apresentam conformaes aleatrias.

    Est associada com o acmulo da protena precursora amiloide. Est associada com o depsito de agregados neurot- xicos de peptdeo amiloide. O captulo anterior descreveu os tipos de estruturas secundria e terciria, que so os tijolos e a argamassa da arquitetura proteica.

    Com o arranjo desses ele- mentos estruturais bsicos em diferentes combinaes, possvel construir uma grande diversidade de protenas, as quais sero capazes de desempenhar uma variedade de funes especializadas. Este captulo examina a relao entre a estrutura e a funo de algumas protenas globulares clinicamente importantes, as hemeprotenas. As protenas estruturais fibrosas so discutidas no Captulo 4.

    Hemeprotenas so um grupo de protenas especializadas, as quais contm heme como grupo prosttico firmemente ligado veja a p. O papel do grupo heme determinado pelo ambiente criado pela estrutura tridimensional da protena. Por exemplo, o gru- O ferro pode formar seis ligaes: po heme de um citocromo funciona como um carreador de eltrons, sendo al- quatro com os nltrognlos ternadamente oxidado e reduzido veja a p. Em contraste, o grupo heme porfirnicos, mais duas ligaes adicionais, uma acima e outra da enzima catalase parte do stio ativo da enzima, a qual catalisa a quebra abaixo do plano do anel porflrfnlco.

    Na hemoglobina e na mioglobina, as duas hemeprotenas mais abundantes em humanos, o grupo heme serve para ligar, de forma reversvel, o oxignio. O ferro est preso no centro da molcula do heme por meio de li- gaes aos quatro nitrognios do anel porfirnico. Por exemplo, na mioglobina e na hemoglobina, uma dessas posi- es estabelece uma interao coordenada com a cadeia lateral de um resduo de histidina da molcula da globina, enquanto a outra posio Figura 3. Hemeprotena citocromo c.

    Estrutura do heme. Histidina Molcula de proximal FB. Figura 3. Modelo da mioglobina, mostrando as hlices de A a H. Diagrama esquemtico do stio de ligao do oxignio na mioglobina. Estrutura e funo da mioglobina A mioglobina, uma hemeprotena presente no corao e no msculo esqueltico, funciona tanto como um reservatrio quanto como um car- reador de oxignio, que aumenta a velocidade de transporte de oxignio dentro da clula muscular.

    A mioglobina consiste em uma nica cadeia polipeptdica, a qual estruturalmente similar a uma das cadeias poli- peptdicas individuais que constituem as subunidades da molcula da hemoglobina. Essa homologia torna a mioglobina um modelo til para interpretar algumas das propriedades mais complexas da hemoglobina. Contedo de hlice a. Essas regies a-helicoidais, mar- cadas de A a H na Figura 3. Localizao dos resduos de aminocidos polares e apoiares. O interior da molcula de mioglobina constitudo quase que inteira- mente por aminocidos apoiares.

    Eles esto compactados, formando uma estrutura estabilizada por interaes hidrofbicas entre esses resduos veja a p. Em contraste, os aminocidos carregados es- to localizados quase que exclusivamente na superfcie da molcula, onde podem formar ligaes de hidrognio entre si e com a gua.

    Ligao do grupo heme. O grupo heme da mioglobina se situa em uma fenda na molcula, a qual revestida por aminocidos apoiares. Excees notveis so dois resduos de histidina Figura 3. O pri- meiro, a histidina proximal F8 , liga-se diretamente ao ferro do grupo heme. O segundo, ou histidina distal E7 , no interage diretamente com o grupo heme, mas ajuda a estabilizar a ligao do oxignio ao on ferroso.

    A poro proteica da mioglobina, ou globina, cria assim um microambiente especial para o grupo heme, permitindo a ligao reversvel de uma molcula de oxignio oxigenao. A perda simult- nea de eltrons pelo on ferroso oxidao ocorre apenas raramente. Estrutura e funo da hemoglobina A hemoglobina encontrada exclusivamente nos eritrcitos; sua principal funo transportar oxignio 02 dos pulmes at os capilares dos teci- dos.

    Estrutura da hemoglobina, mostrando o esqueleto polipeptdico. Desenho simplificado, mostrando as hlices. Cada subunidade contm segmentos de estrutura em hlice a, alm de uma fen- da, ou bolso, onde se liga o grupo heme, de forma similar ao descrito para a mioglobina. A molcula tetramrica da hemoglobina, no entanto, estru- tural e funcionalmente mais complexa do que a mioglobina. Alm disso, as propriedades de ligao do oxignio na hemoglobina so regu ladas por interaes com efetores alostricos veja a p.

    Obter oxignio da atmosfera apenas por difuso limi- ta enormemente o tamanho dos organismos. Sistemas circulatrios superam esse problema, porm so ne- cessrias molculas de transporte como a hemoglobi- na, pois o 0 2 apenas fracamente solvel em solues aquosas como o sangue. Estrutura quaternria da hemoglobina. O tetrmero da hemo- globina pode ser considerado como a associao de dois dmeros idnticos, aj3 1 e aj3 2 , em que o nmero se refere aos dmeros um e dois.

    As duas cadeias polipeptdicas em cada dmero so uni- das firmemente, em especial por meio de interaes hidrofbicas Figura 3. Nota: nesse caso, os resduos de aminocidos hidro- fbicos esto localizados no apenas no interior da molcula, mas tambm em uma regio da superfcie na interface de cada subuni- dade. As interaes hidrofbicas intercadeia formam fortes asso- ciaes entre as subunidades a e as subunidades 13 nos dmeros. Ligaes inicas e ligaes de hidrognio tambm ocorrem entre os membros do dmero.

    Em contraste, os dois dmeros so capa- zes de se mover um em relao ao outro, sendo mantidos unidos principalmente por meio de ligaes polares. As interaes mais fracas entre esses dmeros mveis resultam em duas conforma- es relativamente diferentes, observadas na desoxiemoglobina, com relao oxiemoglobina Figura 3.

    Nota: a ligao do 0 2 ao ferro do grupamento heme empurra esse ferro para dentro do plano do grupamento heme. Ligaes inicas e ligaes Interaes fortes, Algumas ligaes de hidrognio ocorrem entre principalmente inicas e de hidrognio os pares de dmeros al3 na hidrofbicas, ent re as entre os dmeros al3 forma desoxigenada. Estrutura "T", ou tensa, da desoxiemoglobina Estrutura "R", ou relaxada, da oxiemoglobina. Forma T. A forma desoxigenada da hemoglobina chamada de "T', ou forma tensa. Na forma T, os dois dmeros c:x 3 intera- gem por meio de uma rede de ligaes inicas e ligaes de hidrognio, que restringem os movimentos das cadeias polipep- tdicas.

    A forma T a forma da hemoglobina com baixa afinida- de pelo oxignio. Forma R. A ligao do oxignio hemoglobina causa a ruptu- ra de algumas ligaes inicas e ligaes de hidrognio entre os dmeros c:x 3. Isso leva a uma estrutura chamada de "R", ou forma relaxada, na qual as cadeias polipeptdicas tm maior li- berdade de movimentos Figura 3.

    A forma R a forma da hemoglobina com alta afinidade pelo oxignio. A ligao do oxignio mioglobina e hemoglobina A mioglobina pode ligar somente uma molcula de oxignio 02 , porque contm apenas um grupo heme. Em contraste, a hemoglobina pode ligar quatro molculas de oxignio - uma para cada um de seus quatro grupos heme.

    Curva de dissociao do oxignio. Uma curva da saturao Y medida em diferentes presses parciais de oxignio p02 chama- da de curva de dissociao do oxignio. As curvas para a mioglobina e para a hemoglobina apresentam diferenas importantes Figura 3. Esse grfico ilustra que a mioglobina tem maior afinidade por oxignio do que a hemoglobina, em todas as p02 A presso parcial de oxignio necessria para obter metade da saturao dos stios de ligao P50 de aproximadamente 1 mmHg para a mioglobina e 26 mmHg para a hemoglobina.

    Mioglobina Mb. A curva de dissociao do oxignio da mio- ocorre nos tecidos. Isso permite que o globina possui uma forma hiperblica Figura 3. Isso reflete o oxignio sej a liberado para responder a pequenas variaes na p0 2. Assim, a mioglobina oxigenada Mb02 e p0 2 nos p0 2 nos a desoxigenada Mb esto em um equilbrio simples: tecidos pulmes. Mlogloblna JJ o E O equilbrio deslocado para a direita ou para a esquerda o u Hemoglobina medida que o oxignio adicionado ou removido do sistema.

    A am UI mioglobina, por sua vez, libera o oxignio dentro da clula mus- Cll 'ti cular em resposta demanda de oxignio.

    Hemoglobina Hb. A curva de dissociao do oxignio da he- Presso parcial de oxignio p02 moglobina tem forma sigmoidal Figura 3. A ligao coope- rativa do oxignio s quatro subunidades da hemoglobina signifi- ca que a ligao de uma molcula de oxignio a um dos grupos Figura 3. Esse efeito a mioglobina e para a hemoglobina. Embora seja mais difcil para a primei ra molcula de oxignio ligar-se hemo- globina, a ligao subsequente de oxignio ocorre com alta afin i- dade, como demonstrado pela curva rapidamente ascendente na regio de 20 a 30 mmHg Figu ra 3.

    Esses so coletivamente chamados de efetores alostricos "em outro stio" , pois sua interao com um stio na molcula da hemoglobina afeta a ligao do oxignio aos grupos heme em outras regies da molcula. Interaes heme-heme. A curva sigmoidal de dissociao do oxig- nio reflete mudanas estruturais especficas, as quais so iniciadas em um dos grupos heme e so transmitidas aos outros grupos da es- trutura tetramrica da hemoglobina.

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    O efeito lquido que a afinidade da hemoglobina pelo ltimo oxignio a se ligar aproximadamente vezes maior do que a afinidade pelo primeiro oxignio ligado. Ligando e liberando o oxignio. A ligao cooperativa do oxi- gnio permite hemoglobina liberar mais oxignio aos tecidos em resposta a variaes relativamente pequenas na presso parcial de oxignio.

    Isso pode ser observado na Figura 3. Por exemplo, nos pul- mes, a concentrao de oxignio maior, e a hemoglobina se Figura 3.

    Em A hemoglobina liga o oxignio com afi- contraste, nos tecidos perifricos, a oxiemoglobina libera ou nidade crescente. C02 liberado 02 liga-se pela hemoglobina hemoglobina b.

    Significado da curva sigmoidal de dissociao do oxignio. A inclinao abrupta da curva de dissociao do oxignio na faixa de concentrao de oxignio que ocorre entre os pulmes e os tecidos permite que a hemoglobina transporte e libere o oxignio de forma eficiente, desde os stios de alta p02 at os stios de baixa p Uma molcula com a curva de dissociao hiperblica, como a mioglobina, no poderia apresentar o mes- mo grau de liberao de oxignio nessa faixa de presso parcial de oxignio.

    Pelo contrrio, ela teria afinidade mxima por oxig- nio em toda essa faixa de presso de oxignio e, dessa forma, no o liberaria para os tecidos. Efeito Bohr. A liberao do oxignio pela hemoglobina aumentada quando o pH diminui ou quando a hemoglobina est na presena de uma presso parcial de pC02 aumentada. Nos dois casos, h reduo 'l. Oxiemo lobina da afinidade da hemoglobina por oxignio e, portanto, um desloca- mento da curva de dissociao do oxignio para a direita Figura 3.

    Essa alterao na ligao do oxignio denominada de efeito Bohr. Por sua vez, o aumento do. Ciga 02 liberado a. Origem dos prtons que diminuem o pH. Nota: Figura 3. Nos tecidos, o C02 convertido pela anidrase carb- nica em cido carbnico:.

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    A diminuio do pH resulta em o qual perde espontaneamente um prton, tornando-se bicarbo- decrscimo da afinidade da hemoglobina pelo oxignio e, dessa forma, em um nato o principal tampo do sangue : deslocamento para a direita da curva de dissociao do oxignio.

    Assim, a afinidade da molcula da hemoglobina i saturao de oxignio. Mecanismo do efeito Bohr. O efeito Bohr reflete o fato de que a forma desoxi da hemoglobina possui maior afinidade por pr- Figura 3. Esse efeito causado por grupos Efeito do pH sobre a afinidade da he- ionizveis, como cadeias laterais especficas de histidina, que moglobina por oxignio. Prtons so possuem pK mais altos na desoxiemoglobina do que na oxie- efetores alostricos da hemoglobina.

    Essas ligaes Glicose estabilizam preferencialmente a forma desoxi da hemoglobina, produzindo uma reduo na afinidade por oxignio. O efeito Bohr pode ser representado esquematicamente como: 1,3-Bisfosfo- oli.

    H 2,3-Bisfosfogli- onde um aumento de prtons ou a reduo da p02 desloca cerato H20 o equilbrio para a direita em favor da desoxiemoglobina , en- 3-Fosfo- quanto um aumento na p02 ou reduo de prtons desloca o glicerato equilbrio para a esquerda.

    Efeito do 2,3-bisfosfoglicerato sobre a afinidade por oxig- nio. O 2,3-bisfosfoglicerato 2,3-BPG , um importante regulador da ligao do oxignio hemoglobina. E o fosfato orgnico mais t Lactato abundante nos eritrcitos, onde sua concentrao aproximada- mente equivalente da hemoglobina.

    O 2,3-BPG sintetizado a partir de um intermedirio da rota glicoltica Figura 3. Nota: a. Ligao do 2,3-BPG desoxiemoglobina. O 2,3-BPG diminui P um grupo fosforila. Na literatu- a afinidade da hemoglobina por oxignio, por ligar-se desoxie- ra mais antiga, o 2,3-bisfosfoglicerato moglobina, mas no oxiemoglobina.

    Essa ligao preferencial 2,3-BPG pode ser encontrado com o estabiliza a conformao tencionada da desoxiemoglobina. O nome 2,3-difosfoglicerato 2,3-DPG. Stio de ligao do 2,3-BPG. Uma molcula de 2,3-BPG liga- -se a uma fenda formada pelas duas cadeias de 3- globina, no centro do tetrmero da desoxiemoglobina Figura 3.

    Essa fenda contm vrios aminocidos carregados positivamente, que formam ligaes inicas com os grupos fosfato carregados Uma nica molcula de 2,3-BPG liga-se a uma concavidade negativamente do 2,3-BPG. Nota: uma mutao em um desses positivamente carregada, formada resduos resulta em variantes de hemoglobina com afinidade pelas cadeias 13 da desoxiemoglobina. O 2,3-BPG expelido na oxigenao da hemoglobina.

    Deslocamento da curva de dissociao do oxignio. A mo- lcula de hemoglobina da qual o 2,3-BPG foi removido possui uma alta afinidade por oxignio. Entretanto, conforme observa- do no eritrcito, a presena de 2,3-BPG reduz significativamen- te a afinidade da hemoglobina por oxignio, deslocando a curva de dissociao do oxignio para a direita Figura 3. Essa afinidade reduzida permite que a hemoglobina libere o oxignio eficientemente nas presses parciais encontradas nos tecidos.

    Resposta dos nveis de 2,3-BPG hipoxia e anemia crni- Figura 3. Nveis elevados de 2,3-BPG diminuem a o afinidade da hemoglobina por oxignio, permitindo descarga V' Cll sangue de indivduos adaptados a grandes altitudes e. Papel do 2,3-BPG no sangue transfundido. O 2,3-BPG es- 'ti o '. No entanto, o armazenamento do sangue nos meios oxignio mmHg atualmente disponveis resulta em uma reduo no 2,3-BPG.

    O sangue armazenado apresenta uma afinidade por oxignio Figura 3. Assim, a hemoglobina defi- Efeito alostrico do 2,3-BPG sobre a ciente em 2,3-BPG atua como uma espcie de "captador" para afinidade da hemoglobina por oxignio. Embora os eritrcitos transfundidos sejam capazes de restaurar seus suprimentos esgotados de 2,3-BPG em 6 a 24 horas, pa- cientes com doenas graves podem ter seu estado comprome- tido se transfundidos com grandes quantidades desse sangue "despojado" de 2,3-BPG.

    Embora os contedos de 2,3-BPG no sejam grandemente afe- tados por essas alteraes, a produo de ATP foi aumentada, melhorando a sobrevivncia dos eritrcitos. Ligao do C02 A maior parte do dixido de carbono produzido no metabolismo hidratada e transportada como on bicarbonato veja a p. Entretanto, algum C02 carregado como carbamato, ligado a grupos amino N-terminais da hemoglobina formando car- baminoemoglobina; veja a Figura 3. O'tl :g Ligao do CO. Quando o monxido de carbono liga a um ou mais dos quatro grupos heme, a hemoglobina muda para a conformao Presso parcial de oxignio p02 mmHg relaxada, de modo que os grupos remanescentes ligam-se ao oxignio com maior afinidade.

    Isso leva ao deslocamento da curva de satu ra- o para a esquerda, mudando o formato sigmoidal normal da curva Figura 3. Como resu ltado, a hemoglobina afetada Efeito do monxido de carbono sobre a incapaz de liberar o oxignio para os tecidos Figura 3. Nota: afinidade da hemoglobina por oxignio. Por exemplo, nveis aumentados de CO Forma das cadeias hemoglobina total so encontrados no sangue de fumantes. O NO um potente vasodilatador veja a p. Ele Figura 3. Nota: as cadeias a nessas he- moglobinas so idnticas.

    Hemoglobinas de menor ocorrncia , E importante lembrar que a hemoglobina A humana Hb A apenas um membro de uma famlia de protenas funcional e estruturalmente relacio- nadas, as hemoglobinas Figura 3. Cada uma dessas protenas trans- portadoras de oxignio um tetrmero, composto por dois polipeptdeos a-globina e dois polipeptdeos p-globina ou semelhantes p-globina.

    Algumas hemoglobinas, como a Hb F, normalmente so sintetizadas so- mente durante o desenvolvimento fetal, enquanto outras, como a Hb A2 , so sintetizadas no adulto, embora em baixos nveis, se comparados Hb A. A Hb A pode tambm ser modificada pela adio covalente de uma hexose. Por exemplo, a adio de glicose forma um derivado glicosilado da hemoglobina, a Hb A1c. Hemoglobina fetal Hb F.

    As cadeias 'Y so mem- bros da famlia de genes das p-globinas veja a p. Momento do nascimento a. Sntese de Hb F durante o desenvolvimento. Na quinta semana de 1 gestao, o stio de sntese das globinas muda, primeiramente - 25 para o fgado e aps para a medula ssea, e o principal produto as e ento a Hb F. A Hb F a principal hemoglobina encontrada no -. A sntese da Hb A inicia na medula ssea por volta 1 Cadeias do oitavo ms de gestao e substitui gradualmente a Hb F.

    Em condies fisiolgicas, a Hb F o D. Nota: as cadeias '! Uma vez que o 2,3-BPG Figura 3. A maior afinidade da Hb F por oxignio facilita a transferncia do oxignio da circulao materna para os eritrci- tos do feto atravs da placenta. NH2 NH2. Hemoglobina A 2. Hemoglobina A 2 Hb A 2. CH 20H Glicose 3. Hemoglobina A 1c Hb A 1c Sob condies fisiolgicas, de forma lenta e no enzimtica, a Hb A glicosilada glicada ; a amplitude da glicao depende da concentrao plasmtica de uma determinada hexase.

    CH20H em contato com concentraes maiores de glicose durante os Hemoglobina A 1c dias de vida de seus eritrcitos veja a p.

    O grupo de genes-a no cromossomo 16 contm dois genes para as cadeias de a-globina. Ele tambm contm o gene zeta , , que expresso precocemente no desenvolvimento como um componente da hemoglobina embrionria. Nota: as famlias de genes das globinas tam- bm contm genes semelhantes aos das globinas, que no so expres-. Genes de cadeias semelhantes a-globina cx2 Duas cpias do gene de a-globina so designados a1 e a2.

    Cada cromossomo 16 uma delas pode fornecer cadeias As hemoglobinas so formadas por combinaes de cadeias semelhantes i Hb Gower 1 de a-globina que se combinam com as cadeias de globina. Figu ra 3. A famlia dos genes-Jl intervenientes no codificadores. Um nico gene para a cadeia de p-globina est localizado no cromosso- Gene da mo 11 Figura 3.

    Etapas da sntese das cadeias das globinas A expresso de um gene de globina inicia no ncleo de precursores dos eri- RNAm precursor t trcitos, onde a sequncia de DNA que codifica o gene transcrita.

    Antes de o RNA estar apto a cumprir essa funo, dois segmentos 1 Corte-juno de RNA no codificador ntrons devem ser removidos da sequncia do RNAm precursor, e os trs fragmentos restantes xons devem ser ligados -. O RNAm maduro resultante penetra no citosol, onde sua informao gentica traduzida, produzindo uma cadeia de globi- na. Um resumo desse processo mostrado na Figura 3. Uma descrio mais detalhada da sntese proteica apresentada no Captulo 31, p.

    As hemoglobinopatias tm sido tradicionalmente definidas como uma fam lia de doenas genticas causadas pela produo de uma molcula de hemoglo- bina estruturalmente anormal, pela sntese de quantidades insuficientes de Hemoglobina hemoglobina normal ou, raramente, por ambas. As trs primeiras condies resultam da Sntese das cadeias de globinas.

    Anemia falciforme doena da hemoglobina S A anemia falciforme, a mais comum das doenas falciformes, uma doena gentica do sangue causada pela alterao de um nico nucleotdeo mu- tao pontual no gene da cadeia de p-globina.

    Ocorre principalmente na populao afro-americana, afetando um em cada recm-nascidos afro-americanos nos Estados Unidos. A anemia falciforme uma doena homozigota recessiva. Ela ocorre em pes- soas que herdaram dois genes mutantes um de cada um dos pais que codificam a sntese das cadeias p das molculas de globina. Nota: a cadeia p-globina mutante designada p8 , e a hemoglobina resultante, a 2p82 , de- nominada Hb S. A doena no se manifesta no beb at que uma quanti- dade suficiente de Hb F seja substituda pela Hb S, quando os eritrcitos co- meam a assumir a morfologia falciforme veja a seguir.

    A anemia falciforme caracteriza-se por episdios dolorosos crises que ocorrem durante toda a vida, por uma anemia hemoltica crnica com hiperbilirrubinemia associada veja a p. Outros sintomas incluem sndrome aguda do peito, acidentes vasculares cerebrais AVC , disfuno esplnica e renal e alteraes sseas devido hiperplasia medular.

    Os heterozigotos, repre- sentando um em cada doze afro-americanos, possuem um gene normal e um gene falciforme. Os eritrcitos desses heterozigotos contm tanto Hb S como Hb A. Esses indivduos possuem o trao falciforme.

    Substituio de aminocidos nas cadeias Jl da HbS. Uma mo- HbA lcula de Hb S contm duas cadeias de a-globina normais e duas cadeias de p-globina mutantes p 8 , nas quais o cido glutmico da posio 6 substitudo pela vali na Figura 3. Assim sendo, duran- te uma eletroforese em pH alcalino, a Hb S migra mais lentamente em direo ao nodo eletrodo positivo do que a Hb A Figura 3.

    Essa alterao na mobilidade da Hb S o resultado da ausncia dos resduos de glutamato negativamente carregados nas duas cadeias p, tornando assim a Hb S menos negativa que a Hb A. HbS 2. Alteraes falciformes e anoxia tecidual. Essa 1 2 3 4 5 6 78 interrupo no suprimento de oxignio leva anoxia localizada pri- HbC vao de oxignio no tecido, causando dor e, eventualmente, a mor- te infarto das clulas na vizinhana da rea do bloqueio.

    A anoxia Figura 3. Nota: o dime- Substituies de aminocidos na HbS tro mdio dos eritrcitos 7,5 m, enquanto o da microvasculatura e na HbC. Em vez de abrir caminho pela microvasculatura, como fazem os eritrcitos que contm Hb A, as clulas falciformes tm menor capacidade de se deformar e uma maior tendncia de aderir s paredes dos vasos; assim, esses eritrcitos tm dificuldade para se mover atravs dos pequenos vasos.

    Variveis que aumentam a induo de clulas falciformes. Essas variveis incluem a diminuio da presso de oxignio em decorrncia de altitudes elevadas ou de voo em avio no pressurizado, aumento na pC02 , diminuio do pH, desidratao e aumento da concentrao de 2,3-BPG nos eritrcitos. Posies no incio 4. Transfuses intermitentes com concentrados de eritrcitos reduzem o risco de AVCs, mas os benefcios devem ser bem avaliados devido s complicaes que podem ocorrer, as quais incluem sobrecarga Figura 3.

    A hidroxiureia, uma droga antitumoral, terapeutica- aps eletroforese. Isso leva a uma diminuio na fre- li. Possvel vantagem seletiva do estado heterozigoto. A elevada frequncia da mutao bS entre os africanos, apesar de seus efei- tos lesivos no estado homozigoto, sugere que exista uma vantagem seletiva para indivduos heterozigotos. Por exemplo, os heterozigo- tos para o gene da anemia falciforme so menos suscetveis ma- lria, causada pelo parasita Plasmodium falciparum.

    Esse micror- ganismo desenvolve parte obrigatria de seu ciclo vital no eritrcito. Uma teoria sustenta que, uma vez que em indivduos heterozigotos, assim como nos homozigotos para Hb S, essas clulas apresentam um tempo de vida menor do que o normal, o parasita no pode com- n Microinfartos provocados E. Esse fato pode resultando em forte dor. A Fi- gura 3. A morbidade e a mortalidade associadas anemia falciforme levaram sua incluso nos testes de t riagem em recm-nascidos, para que indivduos afetados pos- sam iniciar a antibioticoterapia profiltica logo aps o nascimento.

    Nesse caso, entretanto, uma lisina subs- titui o glutamato em vez da substituio por uma valina na Hb S. Os pacientes homozigotos Figura 3. Esses pacientes no sofrem c rises de infarto e levam a uma crise falciforme.

    Nota: pacientes com a doena Hb SC so duplamente hetero- zigotos [heterozigotos compostos], pois ambos os genes para a cadeia p so anormais, embora diferentes um do outro. Os nveis de hemoglobina tendem a ser mais altos na Hb SC do que na anemia falciforme, podendo estar no limite inferior da faixa normal.

    O curso clnico de adultos com a anemia Hb SC difere daquele da anemia falciforme, pois os sintomas, como as crises dolorosas, so menos frequentes e menos graves.

    Existe, no entanto, considervel variabilidade clnica. Essa oxidao pode ser causada pela ao de certas drogas, como os nitratos, ou por pro- dutos endgenos, como intermedirios reativos do oxignio veja a p. A oxidao pode tambm ser resultado de problemas genticos; por exem- '7 , plo, certas mutaes nas cadeias de globinas a ou p promovem a formao de metemoglobina Hb M.

    Nota: os eritrcitos de recm- -nascidos apresentam aproximadamente metade da capacidade dos adul- tos em reduzir a metemoglobina. Assim sendo, so especialmente susce- tveis aos efeitos dos compostos capazes de produzir metemoglobina. As Figura 3. Distribuio da anemia falciforme na lorao marrom-azulada da pele e das membranas de mucosas e sangue frica, expressa como porcentagem da cor de chocolate, como resultado da colorao escura da metemoglobina.

    Distribui- Os sintomas esto relacionados com hipoxia tecidual, e incluem ansiedade, o da malria na frica. Em casos raros, podem ocorrer coma e morte. Talassemias As talassemias so doenas hemolticas hereditrias, nas quais ocorre um desequilbrio na sntese das cadeias de globina. Como um grupo, so os distrbios mais comuns de um nico gene em humanos.

    Normalmente, a sntese das cadeias de globinas a e p coordenada de modo que cada cadeia a tenha uma cadeia p correspondente. Isso leva formao de B Cada cpia do cromossomo 11 t em apenas um gene para as cadeias da globina. Nas talassemias, a sntese da cadeia a ou da p defeituosa. Uma talassemia pode ser causada por uma srie de mutaes, incluindo 1 delees de todo o gene, ou ainda substituies ou delees de um ou vrios nucleotdeos no DNA.

    Normal - Nessas doenas, a sntese das cadeias p est dimi- menor maior nuda ou ausente, tipicamente como resultado de mutaes pontuais.

    Jl Q'. As cadeias de a-globina no podem formar JlJl Q'. Jl Jl Jl Q'. Existem 'Y 'Y Hb F Precipitado apenas duas cpias do gene da p-globina em cada clula uma em de cadeia cada cromossomo Assim sendo, indivduos com defeitos no gene da cadeia p apresentam o trao de p-talassemia p-talassemia menor Figura 3.

    Mutaes no gene da p-globina nas anemia de Cooley se ambos os genes para a cadeia de p-globina p-talassemias. Tetrmeros de hemo- forem defeituosos Figura 3. Uma vez que o gene da p-globina globina formados nas p-talassemias. Os indivduos com talassemia menor produzem algumas cadeias Legenda 13 e geralmente no necessitam de tratamento especfico. Esses pacientes requerem transfuses de san- gue regu lares.

    Nota: apesar desse tratamento salvar vidas, o efeito I Gene deletado para a cumulativo das transfuses uma sobrecarga de ferro [uma sndrome cadeia de a-globlna conhecida como hemossiderose]. A utilizao de terapia com quelan- tes de ferro tem reduzido a morbidade e a mortalidade. O aumento do uso da terapia de reposio de clulas de medula ssea tem sido um Cada cpia do cromossomo 16 possui dois genes adjacentes para cadeias de a-globina.

    Esses so defeitos nos quais a sntese das cadeias de a-globina est diminuda ou ausente, tipicamente como resultado de mutaes por deleo.

    Se um dos quatro genes defeituoso, o indivduo chamado normal " silencioso" de portador silencioso de a-talassemia, pois no apresenta qualquer das manifestaes fsicas da doena. Se trs genes da cadeia a esto defeituosos, o indivduo Se todos os quatro genes de a-globina Trao de a-talassemla forma heterozlgota Apresentam so defeituosos, isso resulta na doena da Hb de Bart 'Y 4 , com hidro- sintomas clnicos leves pisia fetal e morte do feto, pois as cadeias a so necessrias para a sntese de Hb F.

    Doena da Doena da hemoblogina hemoglobina H de Bart com hidropisia A hemoglobina A, a principal hemoglobina de adultos, composta de clinicamente grave fetal geralmente fatal ao nascimento quatro cadeias polipeptdicas duas cadeias a e duas 13, a 2 p2 , unidas por interaes no covalentes Figura 3.

    As subunidades ocupam posies relativas diferentes na desoxiemoglobina, se comparadas com a oxiemoglobina. A forma desoxi da hemoglobina chamada de "T" ou Q'. Ela apresenta restries estruturais que limitam o movi- Hb H mento das cadeias polipeptdicas. A ligao do oxignio hemoglobina 'Y'Y 'Y'Y causa a ruptura de algumas ligaes inicas e ligaes de hidrognio.

    Hb de Bart Isso leva a uma estrutura chamada "R" ou forma relaxada, na qual as cadeias polipeptdicas possuem maior liberdade de movimento. A forma R a forma de alta afinidade por oxignio da hemoglobina. A curva Figura 3. Delees do gene de a-globina em contraste com a da mioglobina, que hiperblica , indicando que nas a-talassemias. Tetrme- as subunidades ligam-se ao oxignio de forma cooperativa. A ligao ros de hemoglobina, formados nas cooperativa do oxignio pelas quatro subunidades da hemoglobina a-talassem ias.

    Por exemplo, a liberao do 0 2 pela Hb aumentada quando o pH diminui ou quando a pC02 aumenta efeito Bohr , como acontece em um msculo em exerccio, e a curva de dissociao do oxignio deslocada para a direita. Para contrabalanar os efeitos de hipoxia ou anemia crnicas, a concentrao de 2,3-BPG nos eri- trcitos aumenta. O 2,3-BPG liga-se Hb e diminui sua afinidade por oxignio, dessa forma tambm deslocando a curva de dissociao do oxignio para a direita.

    O monxido de carbono CO liga-se fortemente porm rever- sivelmente ao ferro da hemoglobina, formando carboxiemoglobina, HbCO. As hemoglobinopatias so doenas causadas pela produo de molculas de hemoglobina estruturalmente anormais, pela sntese de quantidade insuficiente de subunidades de hemoglobina normal ou, raramente, por ambas Figura 3.

    A anemia falcifor- me doena Hb S e a doena da hemoglobina SC, assim como a doena da hemoglobina C e as sndromes de talassemias so hemoglobinopatias tpicas, que podem apresentar consequncias clnicas graves.

    Hemoglobina Efeitos do monxido Estrutura da hemoglobina Ligao ao 0 2 Efetores alostricos de carbono 1. Heme 1 leva t Deslocamento da 1 leva a. Hemoglobi nopatias 1. O sangue fetal apresenta maior afinidade por oxignio Hb F resulta na maior afinidade da Hb F por oxignio, em relao Hb do que o sangue de adulto, pois a Hb F tem a afinidade A.

    A Hb F consiste de a2-y2 B. A Hb A2 um componente menor da hemoglobina afinidade por oxignio do que a Hb A purificada. A composio de cadeias de globina para a Hb F aumentando at atingir os nveis encontrados nos adultos cerca de A Hb A 1c difere da Hb A por uma nica substituio de aminocido, determinada geneticamente.

    A Hb A2 aparece precocemente na vida fetal. A Hb S significativamente menos solvel na correta? Uma diminuio do pH acidose desloca a curva de dissociao do oxignio para a A. A acidose diminui a solubilidade da Hb S. Isso favorece a for- B. A acidose aumenta a afinidade da hemoglobina por mao da hemoglobina na forma desoxi, ou tensa, podendo desen- oxignio.

    A ligao do 2,3-BPG aumentada, pois ele liga-se apenas forma desoxi das hemoglobinas. A acidose favorece a converso da hemoglobina da forma tensa para a forma relaxada. A acidose desloca a curva de dissociao do oxignio para a esquerda.

    A acidose diminui a capacidade do 2,3-BPG de ligar- -se hemoglobina. A ligao do oxignio a um dos grupos heme aumenta a afinidade por oxignio dos grupos heme remanescentes A.

    O efeito Bohr resulta em uma menor afinidade por oxi- na mesma molcula. O dixido de carbono diminui a afinidade por gnio em valores altos de pH. O dixido de carbono aumenta a afinidade da hemo- bono aos terminais amino estabiliza a forma tensa ou desoxi. A hemo- globina por oxignio ao ligar-se aos grupos carboxila- globina liga uma molcula de 2,3-BPG. A desoxiemoglobina apresen- ta maior afinidade por prtons e, assim sendo, um cido mais fraco. A afinidade da hemoglobina por oxignio aumenta medida que a porcentagem de saturao aumenta.

    O tetrmero de hemoglobina liga quatro molculas de 2,3-BPG. A substituio da lisina por uma metionina di- 3. Uma vez que titudo por uma metionina. Qual das seguintes alternativas o 2,3-BPG diminui a afinidade da hemoglobina por 0 2 , uma reduo a respeito da Hb Helsinki deve ser verdadeira?

    A forma R a forma A. Ela estabilizada na forma T e no na forma R. Aumento na afinida- B. Ela deve apresentar aumento na afinidade por 0 2 e, de por 0 2 reduo na liberao resulta em um deslocamento para a consequentemente, reduo na liberao de 0 2 aos esquerda na curva de dissociao do 0 2 A reduo na liberao de 0 2 compensada pelo aumento na produo de eritrcitos. Sua curva de dissociao do 0 2 deve estar deslocada para a direita em relao Hb A.

    Sua presena resulta em anemia. A oxidao do componente heme da hemoglo- pirao curta. Ele reclamou que seu rosto e suas extre- bina para o estado frrico Fe3 forma a metemoglobina.

    Isso pode midades apresentavam "colorao azulada".

    Sua histria ser causado pela ao de certas drogas, como os nitratos. As mete- moglobinemias so caracterizadas por cianose chocolate colorao mdica inclui angina crnica estvel, tratada com dinitrato marrom-azulada da pele e das membranas de mucosas e sangue de isossorbida e nitroglicerina.

    O sangue retirado para de colorao chocolate, como resultado da colorao escura da me- anlise apresentou colorao chocolate. Qual dos diag- temoglobina. Os sintomas esto relacionados com hipoxia tecidual nsticos a seguir seria o mais provvel?

    Anemia falciforme B. Carboxiemoglobinemia C. Metemoglobinemia D. VISO GERAL O colgeno e a elastina so exemplos de protenas fibrosas da matriz extracelu- lar, de ocorrncia comum e bem caracterizadas, que exercem funes estruturais no organismo. Por exemplo, o colgeno e a elastina so componentes da pele, do tecido conjuntivo, da parede dos vasos sanguneos e de partes do olho, como a crnea e a esclera. Cada protena fibrosa apresenta propriedades mecnicas especiais, resultado de sua estrutura nica, obtida pela combinao de amino- cidos especficos em elementos regulares de estrutura secundria.

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    Isso contras- ta com as protenas globulares, cujas formas resultam de interaes complexas entre elementos estruturais secundrios, tercirios e, s vezes, quaternrios. Uma tpica molcula de colgeno longa, com estrutura rgida, em que trs cadeias polipeptdicas referidas como "cadeias a" esto torcidas, uma em volta da outra, de forma se- melhante a uma corda de tripla-hlice Figura 4. Apesar de elas serem encon- tradas em todo o corpo, seus tipos e sua organizao so determinados pelo pa- pel estrutural que o colgeno desempenha em cada rgo especfico.

    Em alguns tecidos, o colgeno pode estar disperso em forma de gel que sustenta a estru- Figura 4 1 tura, como na matriz extracelular ou no humor vtreo do olho. Em outros tecidos, Tripla-hlice do colgeno. Na crnea, o colgeno est empilhado de forma a transmitir a luz com o mnimo de disperso. Nos ossos, o colgeno apresenta- -se como um arranjo de fibras entremeadas uma s outras em ngulos variados, de forma a resistir a impactos mecnicos oriundos de todas as direes. Tipos de colgeno A superfamlia das protenas de colgeno inclui mais de 25 tipos de co- lgeno, assim como outras protenas que apresentam domnios seme- lhantes ao colgeno.

    Essas cadeias a combinam-se para formar 1 Pele, ossos, tendes, os vrios tipos de colgeno encontrados nos tecidos. Por exemplo, o co- vasos sanguneos, crnea lgeno mais comum, do tipo 1, contm duas cadeias chamadas a1 e uma li Cartilagem, disco cadeia chamada a2 a1 2 a2 , enquanto o colgeno do tipo li contm trs intervertebral, corpo vtreo cadeias a1 a1 3. Os colgenos podem ser organizados em trs grupos, Ili Vasos sanguneos, pele fetal com base em sua localizao e suas funes no organismo Figura 4.

    Formados cor redes 1. Colgenos formadores de fibrilas.

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    Colgenos dos tipos 1, 11, e IV Membrana basal so fibrilares e tm estrutura semelhante a uma corda, conforme VII Abaixo do epitlio descrito anteriormente para uma molcula tpica de colgeno. Ao estratificado escamoso microscpio eletrnico, esse polmero linear de fibrilas apresenta padres de bandas caractersticos, refletindo a organizao esca- Associado a fibrilas lonada regular das molculas individuais do colgeno nas fibrilas Figura 4.

    As fibras de colgeno do tipo 1 so encontradas nos IX Cartilagem elementos estruturais que apresentam alta resistncia tenso p. XII Tendes, ligamentos, ex. As fibras derivadas do colgeno do tipo so prevalentes nos tecidos Figura 4. Tipos mais abundantes de colgeno.

    Colgenos formadores de redes. Por exemplo, as molculas do tipo IV se associam em uma lmina ou malha que constitui a maior parte das membranas basais. Membranas basais so estruturas finas, semelhantes a lminas, que promovem suporte mecnico para clu- las adjacentes e funcionam como barreira de filtrao semipermevel para macromolculas em rgos como o ri m e o pulmo. Molcula de colgeno Fibrila de colgeno. Figura 4. Colgeno associado a fibrilas.

    Os colgenos dos tipos IX e XI 1 ligam-se superfcie das fibrilas de colgeno, conectando essas fi- brilas umas s outras e a outros componentes da matriz extracelular Figura 4. Estrutura do colgeno 1. Sequncia de aminocidos. O colgeno rico em prolina e glici- na, ambos importantes na formao da tripla-hlice. A prolina facilita a formao da conformao helicoidal em cada uma das cadeias a, porque a sua estrutura em anel causa "tores" na cadeia polipept- dica.

    Nota: a presena de prolina determina que a conformao da cadeia a no pode ser uma hlice a. A glicina, o menor aminoci- do, encontrada a cada trs posies na cadeia polipeptdica.

    Ela se adapta ao espao restrito onde as trs hlices se aproximam. Os resduos de glicina so parte da sequncia repetitiva -Gly-X-Y-, Figura 4. Assim, a maior par- Micrografia eletrnica de uma rede poli- te da cadeia a pode ser vista como um politripeptdeo, cuja sequn- gonal formada pela associao de mo- cia pode ser representada como -Gly-Pro-Hyp- nmeros de colgeno do tipo IV.

    Estrutura em tripla-hlice. Nota: isso permite a formao de 1 1 1 1. Hidroxiprolina e hidroxilisina. O colgeno contm hidroxiprolina Figura 4. Esses resduos resultam da hidroxilao de al- cadeia a 1 do colgeno. Nota: Hyp hi- guns dos resduos de prolina e lisina, aps sua incorporao na ca- droxiprolina e Hyl hidroxilisina. A hidroxilao , assim, um exemplo de modificao ps-traducional veja a p. A hidroxiprolina importante para estabilizar a estrutura em tripla-hlice do colgeno, pois maximiza a formao de ligaes de hidrognio intercadeias.

    Resduo de prolina 4. O grupo hidroxila dos resduos de hidroxilisina do colgeno pode ser glicosilado enzimaticamente. Depois de modificaes enzi- H Pr-cadeia a 1 mticas, os monmeros de colgeno maduros agregam-se, estabelecen- -.

    Formao das pr-cadeias a. O colgeno uma das muitas pro- tenas que normalmente funcionam no exterior das clulas. Essa sequncia atua como si- Figura 4. Genes para as n 1':. RER, onde a sequncia sinalizadora removida.

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    Ribossomo sobre o RER. RNAm r. Ligaes dissulfeto intracadeia e intercadeias so formadas na extenso e-terminal do pr-peptdeo. Continua na prxima pgina Poro N-terminal Poro e-terminal do pr-peptdeo do pr-peptdeo.

    A sequncia sinalizadora rapidamente clivada no retculo endoplasmtico, produzindo um precursor do colgeno denominado pr-cadeia a Figura 4. As pr-cadeias a so processadas por diversos pas- sos enzimticos dentro do lmen do RER, enquanto os polipeptdeos ainda esto sendo sintetizados Figura 4.

    Os resduos de prolina e lisina encontrados na posio Y da sequncia -Gly-X-Y- podem ser hidroxilados para formar resduos de hidroxiprolina e hidroxilisina. No caso de deficincia de cido ascrbico e, dessa forma, ausncia de hidroxilao da prolina e da li- sina , a formao de ligaes de H entre cadeias prejudicada, assim como a formao de uma tripla-hlice estvel.

    Alm disso, as fibras do colgeno no podem estabelecer ligaes cruzadas veja a seguir , diminuindo enormemente a resistncia tenso nas fibras reunidas. A doena resultante dessa deficincia o escorbuto.

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    Pacientes com deficincia de cido ascrbico tambm apresentam frequentemente hematomas nos membros, como resultado do extravasamento subcu- tneo de sangue devido fragilidade capilar Figura 4. Alguns resduos de hidroxilisina so modificados por glicosilao com glicose ou glicosil-galactose Figura 4. Polimerizao e secreo. Depois da hidroxilao e da glicosi- lao, as pr-cadeias a formam o pr-colgeno, um precursor do colgeno que apresenta uma regio central de tripla-hlice rodeada por extenses no helicoidais aminoterminais e carboxiterminais, Figura 4.

    A formao do pr-colge- As pernas de um homem de 46 anos no inicia com a formao de pontes dissulfeto intercadeias entre as com escorbuto. Isso traz as trs cadeias a para um alinhamento favorvel formao da hlice. As molculas do pr-colgeno so translocadas para o aparelho de Golgi, onde so empacotadas em vesculas secretoras. As vesculas fundem-se com a membrana celular, levando liberao de molculas de pr- -colgeno no espao extracelular. Clivagem extracelular das molculas de pr-colgeno.

    Depois de serem liberadas, as molculas de pr-colgeno so clivadas pelas N- e C-pr-colgeno-peptidases, as quais removem os pr-peptdeos terminais, liberando as molculas de tripla-hlice do tropocolgeno.

    Formao das fibrilas de colgeno. Elas formam um arranjo ordenado, sobreposto e paralelo, em que as molculas de colgeno adjacentes formam um arranjo escalonado, cada molcula sobrepondo-se molcula vizinha pelo comprimento de Cadeia de Cadeia de aproximadamente trs quartos de molcula Figura 4. Formao de ligaes cruzadas. O arranjo fibrilar de molculas de colgeno serve como substrato para a lisil-oxidase. A lisil-oxidase uma entre muitas enzimas que contm cobre.

    Entre as outras, esto a citocromo-oxidase veja p. Alteraes na homeostase do cobre causam de- Formao de ligaes cruzadas no co- ficincia doena de Menkes ligada ao X ou acmulo lgeno. Degradao do colgeno Colgenos normais so molculas altamente estveis, tendo meias-vidas que podem chegar a muitos anos.

    Entretanto, o tecido conjuntivo muito dinmico e est constantemente sendo remodelado, muitas vezes em res- posta ao crescimento ou leso do tecido. A quebra das fibras do colgeno dependente da ao proteoltica das colagenases, as quais fazem parte de uma grande famlia de metalo-proteinases de matriz. Para o colgeno do tipo 1, o stio de clivagem especfico, gerando fragmentos de trs quartos e de um quarto do comprimento. Esses fragmentos so degradados posterior- mente por outras proteinases da matriz at seus aminocidos constituintes.

    Doenas do colgeno: colagenopatias Defeitos em qualquer um dos muitos passos da sntese das fibras do co- lgeno podem resultar em doenas genticas envolvendo a incapacidade do colgeno em formar fibras adequadamente e, assim, prover os tecidos com a necessria resistncia tenso normalmente promovida pelo co- lgeno. Mais de 1. A seguir, so fornecidos alguns exemplos de doenas resultantes da sntese defeituosa do colgeno.

    Essa sndrome engloba um gru- po heterogneo de doenas generalizadas do tecido conjuntivo, re- sultantes de erros inatos do metabolismo das molculas de fibrilas de Figura 4. A EDS pode resultar da deficincia de enzimas que proces- Pele elstica na sndrome de Ehlers- sam o colgeno p. Ili ou V. As mutaes clinicamente mais importantes so encontradas no gene para o colgeno do tipo Ili. O colgeno com cadeias mutantes no secretado, sendo degradado ou acumulado em grande quan- tidade nos compartimentos intracelulares.

    Uma vez que o colgeno do tipo Ili um importante componente das artrias, podem ocorrer problemas vasculares letais. Nota: embora o colgeno do tipo Ili seja apenas um componente menor das fibrilas do colgeno da pele, por razes desconhecidas os pacientes com EDS tambm apresentam defeitos nas fibrilas de colgeno do tipo 1. Isso resulta em pele elstica e frgil e articulaes frouxas [Figura 4. Osteognese imperfeita osteogenesis imperfecta, OI. Essa doena, conhecida como sndrome dos ossos frgeis, tambm cons- Figura 4.

    A OI do tipo 1 de um feto natimorto. A doena consequncia da diminuio da produo das cadeias a1 e a2. Essa doena surge no incio da infncia, com fraturas secundrias a traumas menores, e pode-se suspeitar de sua ocorrncia se no ultrassom pr-natal forem OH " , H detectados arcos ou fraturas nos ossos longos.

    As CH 2 1 pr-cadeias a estruturalmente anormais resultantes impedem a orga- CH 2 Ligao cruzada nizao da protena na conformao em tripla-hlice. Em contraste com o colgeno, que forma fibras de alta resistncia tenso, a Figura 4.